NSVOK top banner

Вход

Защо пациентите развиват резистентност към нови противоракови лекарства?

dnk okЕкип от изследователи в Университета в Кеймбридж идентифицира протеинов комплекс, който може да обясни защо някои пациенти с рак, лекувани с революционните нови противоракови лекарства, известни като инхибитори на PARP, развиват резистентност към лекарствата си.

В изследване, публикувано в Nature Cell Biology, екипът на Wellcome / Cancer Research UK Gurdon Institute показва, че така нареченият Shieldin , защото предпазва краищата на счупената ДНК - регулира ремонта на ДНК и може да бъде полезен маркер за идентифициране кои пациентите вероятно ще реагират слабо на инхибиторите на PARP.
ДНК в нашите клетки е податлива на увреждане, причинено от външни фактори като слънчева светлина или пушене, или вътрешни фактори, включително нашата генетика. Една форма на увреждане е, когато двете направления на двойната спирала на ДНК се счупят - това може да доведе до клетъчна смърт, така че клетките имат различни механизми за поправяне на щетите.

Най-простият механизъм за ремонт на прекъсвания на ДНК е известен като "нехомологично крайно свързване" (NHEJ). Този механизъм по същество "прилепва" счупените ДНК нишки, но е несъвършен и може да доведе до заличаване на сегменти от ДНК.
По-точен механизъм за ремонт е "хомоложна рекомбинация" (HR). Този механизъм използва копие от нашата ДНК като референтен текст, за да попълните липсващите пропуски. Въпреки това NHEJ и юNR работят в конкуренция един срещу друг: ако балансът е наклонен в полза на човешките ресурси, тогава клетките ще използват този механизъм за възстановяване на щетите от ДНК.
Сред протеините, участващи в HR е BRCA1. Някои хора обаче носят "лоша" BRCA1 мутация, което ги прави по-податливи на рак. Нормалните клетки в тези хора имат едно "лошо" копие на гена BRCA1, но все пак имат едно "добро" копие, което означава, че те все още могат да извършват HR - и следователно все още могат да извършват жизненоважен ремонт на ДНК; обаче, техните ракови клетки са загубили добро копие на BRCA1 и вече не са в състояние да извършват хомоложна рекомбинация.
Професор Стив Джаксън и колеги от Института "Гурдън" преди това са използвали тази слабост, за да развият лекарства, инхибиращи PARP, които причиняват двукратно прекъсване на ДНК, което може да бъде ремонтирано само чрез хомоложна рекомбинация: BRCA1-негативните ракови клетки умират.
Въпреки това, някои пациенти, приемащи инхибитори на PARP, развиват резистентност към лекарствата - а някои пациенти дори не реагират от самото начало. За да разбере защо това е така, професор Стив Джаксън и колегите му използваха техники за редактиране на гени CRISPR-Cas 9, за да скриват раковите клетки на гърдата с BRCA1 мутацията и да определят кои гени задвижват съпротива.
Те идентифицират два гена, които произвеждат протеинов комплекс, наричан сега Shieldin. От това те са могли да покажат, че Shieldin играе важна роля в NHEJ, свързвайки се на мястото на счупените нишки на ДНК. Този комплекс изглежда, че е ключът към пациентите, които отговарят на инхибиторите на PARP.
Балансиращият акт между NHEJ и HR трябва да означава, че клетките на хората с BRCA1 мутация не могат да извършват хомоложна рекомбинация - оттук PARP инхибиторите са в състояние да убиват клетките. Но когато нивата на Shieldin са изчерпани - които могат да възникнат от спонтанни мутации в туморни клетки - балансът се променя и туморните клетки на пациента възвърнат способността да извършват хомоложна рекомбинация - и по този начин PARP инхибиторите вече не са ефективни.
Професор Джексън, чиято група е ръководител на изследването, заяви: "В клетките има балансиращо действие - привличане на войни между протеини като BRCA1 и Shieldin. Кой печели определя дали клетката извършва макар и по-бавна ремонт на ДНК , или по-бърз, податлив на грешки ремонт. "
Авторите на проучването, Wellcome Clinical Fellow, д-р Хавиер Дев, обяснява: "В BRCA1-мутирали клетки изглежда, че персистирането на Shieldin комплекс при ДНК разрушаването прави тези клетки чувствителни към PARP инхибитори.Това обяснява защо тези лекарства обикновено са ефективни при пациентите с BRCA1 мутации, но когато нивата на Shieldin са ниски, пациентите могат да развият резистентност към тези лекарства. "
За да потвърдят резултатите си, учените направиха биопсии от рак на гърдата от пациенти с мутация BRCA1 и ги трансплантираха в мишки. Те установиха, че мишките, които са имали ниски нива на Shieldin от самото начало, не отговарят на PARP инхибиторите, а мишките, които са развили резистентност към лекарствата, са имали тумори с ниски нива на Shieldin. Те също така показват, че устойчивостта към инхибитори на PARP може да доведе същите ракови клетки да развият уязвимост към алтернативни лечения на рак като радиотерапия или химиотерапия на базата на платина.
Професор Джексън заключава: "Тъй като подобряваме нашето разбиране за тези мрежи за ремонт на ДНК и как те взаимодействат, трябва да сме в състояние да предвидим по-добре реакцията на тумора на отделен пациент към специфични терапии като инхибитори на PARP и в крайна сметка да персонализираме раковата терапия за максимален резултат. "

Нашият сайт се издържа от реклами и дарения. Ако ви харесва съдържанието, можете да ни подкрепите по няколко начина: Като ни последвате в социалните мрежи и харесайте нашите страници в тях! Като ни изпратите новина! Като кликнете върху рекламните банери! Като рекламирате на нашия сайт! Като направите дарение!
Благодарим за подкрепата!

Въвеждане на коментар... Коментарите ще се опреснят след 00:00.

Бъдете първият коментирал тази статия.

Кажете нещо тук...
Впишете се с ( Регистрация ? )
или изпратете като гост