NSVOK top banner

Вход

Изследователи разкриха активната структура на популярна лекарствена мишена за кръвно налягане

blood pressure 2019След дълго търсене на задоволителен извод, изследователите са начертали структурата на активните състояния на рецептора на ангиотензин II тип 1, който е цел на широко предписваните лекарства за регулиране на кръвното налягане и бъбречната функция.

Изследването, публикувано на 10 януари 2019 в списание Cell, е проведено от изследователи от Университета Харвард и Медицинския център на университета Дюк.
Когато хормонът ангиотензин се свърже с този рецептор, той свива кръвоносните съдове, за да повиши кръвното налягане и стимулира надбъбречните жлези да задържат сол в бъбреците. Приблизително 5% от възрастните в САЩ приемат блокерите на ангиотензин II рецептори за понижаване на кръвното налягане, лечение на сърдечна недостатъчност или предотвратяване на бъбречна недостатъчност или инсулт.
Въпреки критичните роли на рецептора в организма и популярността му като цел за лекарствата, изследователите се борят да отговорят на въпроса: Как се активира той?
"Милиони хора приемат лекарства, които изключват този рецептор, и това е проучено много внимателно, но поради технологични ограничения хората не могат да видят как изглежда той, когато е включен", казва Андрю Кръсе, доцент по биологична химия. и молекулярна фармакология.


"Нашето проучване осигурява рамка за тълкуване на много данни, които са били събрани през годините за функцията на рецептора, помагайки да се превърнат отделните парчета в единен съгласуван модел.”.
Новите находки също предлагат информация за това как могат да бъдат разработени лекарства, които активират, а не блокират рецепторите на ангиотензин II или други рецептори по силно контролирани начини.

Подобно на много протеини, вградени в клетъчната мембрана, рецепторът на ангиотензин II се завърта в различни форми в зависимост от това дали е неактивен или свързан с един протеин спрямо друг.
Изследователите, които искат да изучават рецептора в специфична форма или конформация, често се опитват да генерират антитяло с допълнителна форма, която ще държи рецептора. След това могат да го кристализират, да го бомбардират с рентгенови лъчи и да преведат полученото изображение в 3D атомна структура.
Групата на Лефковиц опита стандартната тактика - да стимулира имунната система да произвежда необходимите антитела - но всеки опит се оказа неуспешен.
- Рецепторът ще се размърда между всички тези различни конформации - каза Лефковиц. "Ние се опитахме в продължение на най-малко шест години да разработим антитяло, което да я стабилизира, и ние се провалихме на всяка крачка."
Инструмент, разработен от лабораторията Крусе през 2018 г., предостави ключа. Използвайки дрожди , изследователите са създали библиотека от 500 милиона изкуствени нанотела (малки антитела), за да помогнат на структурните биолози.
Едно от нанотелата направи точно това, от което се нуждаеше Лефковиц.
"Новата техника на Андрю, съчетана с много съвместни усилия, най-накрая това направи възможно", каза той.
"Това е пример за добро сътрудничество, където всеки от нас осигури нещо уникално", съгласи се Крус. "Предложихме нашата библиотека от нано-тела и опит в кристализирането на G-протеин-свързани рецептори като рецептора на ангиотензин II, докато лабораторията на Лефковиц донесе силните си страни в рецепторната биохимия и фармакологията."
Заснемането на сложната кристална структура на рецептора разкрива как тя се свързва с ангиотензин, как промените в частта на рецептора извън клетката предизвикват промени в частта вътре в клетката и повече.
"Много от конформационните промени са уникални в сравнение с тези, които сме виждали преди," каза Крусе.
Крусе и екипът му също се надяват, че проучването ще помогне да се отговори на въпроси относно мистериозния феномен, известен като пристрастен агонизъм, при който протеин, който се свързва с рецептор, активира една пътека с предимство, а не активира две или повече пътеки еднакво.

Нашият сайт се издържа от реклами и дарения. Ако ви харесва съдържанието, можете да ни подкрепите по няколко начина: Като ни последвате в социалните мрежи и харесайте нашите страници в тях! Като ни изпратите новина! Като кликнете върху рекламните банери! Като рекламирате на нашия сайт! Като направите дарение!
Благодарим за подкрепата!

Маркирана като Лекарства Иновации
Въвеждане на коментар... Коментарите ще се опреснят след 00:00.

Бъдете първият коментирал тази статия.

Кажете нещо тук...
Впишете се с ( Регистрация ? )
или изпратете като гост